GMP, GMP省令改正（2021年）関連, Pharmaceutical

バリデーション指針とは

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バリデーション指針とは 今般の GMP 省令の改正に伴い、バリデーション基準が廃止され、バリデーション指針となった。 バリデーション指針は『医薬品及び医薬部外品の製造管理及び品質管理の基準に関する省令の一部改正について』（薬生監麻発0428第2号、2021年４月28日）の第４に記載されている 。本バリデーション指針は、平成25年8月30日付け薬食監麻発0830第１号通知の「第４ バリデーション基準」 を置き換えるものである。 バリデーション指針の目次 バリデーション指針の目次は以下の通りである。 （１）バリデーションの目的等（２）バリデーションにより検証する事項（３）バリデーション計画書（４）バリデーションの責任者の業務（５）バリデーションの種類等　　1.　適格性評価（Qualification）　　2.　プロセスバリデーション（Process Validation：PV）　　3.　洗浄バリデーション　　4.　再バリデーション　　5.　変更時のバリデーション（６）バリデーション報告書（７）その他 バリデーション基準にはあった「用語の定義」や「回顧的バリデーション」がなくなった。 バリデーション指針改定の必然性 バリデーション基準を改定した理由は国際基準との整合である。バリデーション指針の冒頭に下記のような記載がある。 １．GMP省令第13条又は第41条に規定するバリデーションを行うに当たっては、当該医薬品又は医薬部外品の製品品質への影響を考慮し、下記２．のバリデーション指針又はこれと同等以上の海外のガイドラインを参照することが求められる。つまり必ずしも本バリデーション指針に従う必要はなく、PIC/S GMP ANNEX 15「Qualification and Validation」（適格性評価とバリデーション）など海外のガイドラインを参照することでも構わないとのことである。 […]

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適格性評価（Qualification）とは

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ありえないことであるが手術をする際にメスがなかったとしよう。メスの代わりに高級刃物店で最高級のナイフを買ってきたとしよう。最高級のナイフであるからその品質は高いといえる。では最高級の品質のナイフは手術に適しているだろうか。答えはNoである。もしナイフで手術をしたとしたらとんでもない事故になるだろう。つまり、使用目的と工具等の仕様が一致していなければ事故が起きてしまうのである。 別の例で解説しよう。読者が家庭においてプラスネジを締める際にプラスドライバーがなかったとしよう。プラスネジはマイナスドライバーでも締めることはできる。しかしである。プラスネジをマイナスドライバーで締めるとネジ穴を潰してしてしまうかも知れない。またドライバー自体も破損することが考えられる。 このように要求された仕様に対して設備、装置、システム等を適合させることが重要なのである。医薬品製造における構造設備についても同様のことが言える。 原薬GMPのガイドライン 平成13年に発出された「原薬GMPのガイドライン」（薬発第1200号）12.3 適格性評価には、以下の記載がある。12.30 プロセスバリデーションの作業を始める前に、重要な装置及び付帯設備の適格性評価を完了すること。 適格性評価は、通常、以下の作業を個々に、又は組み合わせて実施する：-設計時適格性評価（DQ）：設備、装置又はシステムが目的とする用途に適切であることを確認し文書化すること。-設備据付時適格性評価（IQ）：据付け又は改良した装置又はシステムが承認を受けた設計及び製造業者の要求と整合することを確認し文書化すること。-運転時適格性評価（OQ）：据付け又は改良した装置又はシステムが予期した運転範囲で意図したように作動することを確認し文書化すること。-性能適格性評価（PQ）：設備及びそれに付随する補助装置及びシステムが、承認された製造方法及び規格に基づき、効果的かつ再現性よく機能できることを確認し文書化すること。 この原薬GMPのガイドラインにより、構造設備のバリデーションとは「適格性評価（Qualification）を行うことである」とその定義と内容が明確になった。すなわち構造設備（ハード）を対象とするバリデーションを「適格性評価」と呼ぶ。適格性評価は、DQ（設計時適格性評価）、IQ（設備据付時適格性評価）、OQ（運転時適格性評価）、PQ（性能適格性評価）から構成される。また適格性評価はプロセスバリデーションの前に実施しておかなければならない。 ハード（設備、装置、システム等）に対するバリデーションのことを適格性評価（Qualification）と呼ぶ。ハードは主にハードウェアでできている。ソフトウェア（またはファームウェア、PLC等）で制御されているハードをコンピュータ化システム（または自動化システム）と呼ぶ。コンピュータ化システムの場合、適格性評価の一環としてCSVを実施する。CSVのみ単独で実施することは困難である。適格性が確認できたハードに対し、ソフト（手順書、教育訓練、校正、メンテナンス等）を加えてプロセスバリデーションを実施する。 ]]>

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ヒューマンエラーは根本的原因ではない

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ヒューマンエラーは根本的原因ではない 製造プロセスや品質試験において逸脱が発生した場合、CAPAにおいてヒューマンエラーを根本的原因としているケースを多々見かける。元 FDA の査察官によると、FDA は今から10年以上も前からヒューマンエラーを根本的原因として認めていない。 根本的原因は必ず品質システムにあるのである。もしある従業員が失敗をし、上司がこっぴどく叱ったとしよう。当該の従業員は二度と同じ失敗を繰り返さないかも知れない。しかしながら組織が変更になり、新たな従業員が当該プロセスを担当した場合、また同じ失敗を繰り返す可能性がある。 したがって同様の失敗を防ぐまたは発見する仕組みを品質システムに組み込んでおく必要があるのである。是正措置を実施する際に重要なことは、個人的なものや製品単独なものに終わってしまっては、また再発するおそれがあるということである。組織のノウハウとして品質システムに組み込むことによって、再発防止がなされることに留意したい。ある製品で生じた問題を会議で発表し、水平展開を図り再発防止としても、しばらくすると再発するかも知れない。 再発しないようにチェックがなされる仕組み（システム）をつくること、ノウハウとして活用できるデータベース化することなどが必要となる。なぜこのような事態を引き起こすようになったのか、その“なぜ”を見極める必要がある。根本的原因として、システム（仕組み）的な欠陥・弱点・不備・矛盾・曖昧さを追求することを心がけたい。 是正処置（再発防止）の核心は、システム（仕組み）的な欠陥・弱点・不備・矛盾・曖昧さに対して対処することである。人の規律・注意力・自覚などの人為的要素を是正処置とすると、いずれ再発する。 人間の本質は怠惰・怠慢である。規律や注意力に依存するシステムはいつまでも同じ品質を持続できず、どこかで誰か（本人も含めて）が同じような問題を再発させる。“教育訓練を徹底させた”などという是正処置はあり得ないのである。 関連商品 ]]>

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CSVの目的

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この記事の詳細はこちら CSVの目的 CSVの目的は構造設備とITアプリケーションでは多少異なる。 構造設備 のCSV PIC/S GMP Annex 11 Compterised Systemsの「コンピュータ化システム導入の原則」には、以下の記載がある。マニュアルベースの作業をコンピュータ化システムに置き換える場合、結果として製品の品質、プロセスコントロールつまり品質保証を劣化させてはならない。プロセスの全般的なリスクが増えてもいけない。 つまり、構造設備においてマニュアルベース（手作業）の業務をコンピューター化（自動化）した際に製品の品質を劣化させたり、品質保証を劣化させたり、リスクを増やしてはならないのである。 例えば米は昔、釜で炊いていた。現在ではマイコン炊飯ジャーに置き換わっている。つまり手作業で米を炊いていたものが、現代ではプログラム（マイコン：マイクロコンピュータ）が米を炊いているのである。その際に大切なことは、炊き上がった米の品質を劣化させてはならない。また炊くたびに品質が異なるなど品質保証を劣化させてもならない。さらにマイコン炊飯ジャーで炊いた米で食中毒を起こしてもいけないのである。 そこで構造設備のCSVの目的は、手作業で実施されていた業務をコンピュータ化システムに置き換える場合、製造される製品の品質及び品質保証が、従前の手作業と同等以上に保証されることを確認することである。またOQにおいて構造設備の故障時などにおけるリスクが適切にコントロールされていることを確認することである。一般に構造設備における CSVは単独で実施することができない。多くの場合、プロセスバリデーション（適格性検証：Qualification）の一環として、ハードウェアと連携させてIQ、OQ等を実施することになる。しかしながら規制要件においては、プロセスバリデーションと CSV の関係が説明されていないことが問題である。具体的には、CSV に関する規制要件（例：コンピュータ化システム適正管理ガイドライン）が単独で発出されている。 ITアプリケーションのCSV 一般にITアプリケーション（ソフトウェア） は多くの機能を持っている。大規模かつ複雑化される多くの業務プロセスをITアプリケーションで担うためには、当該コンピュータ化システムがユーザーの要求を完全に満たす必要がある。ITアプリケーションにおけるCSVの目的は、主に当該コンピューター化システムがユーザーの要求を完全に満たしたかどうかを確認することである。ITアプリケーションにおいては、ハードウェアがなく、医薬品を製造するものでもないため、

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改正GMP省令 医薬品品質システムの要点

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医薬品規制などで要求される「品質システム」（QS：Quality System）とISO 9001やISO 13485などの品質マネジメント規格で要求される「品質管理システム」（QMS：Quality Management System）は同義である。医薬品品質システム（PQS： Pharmaceutical Quality System）はICH Q10で要求されている。 従来ICH Q10の準拠は任意であった。しかしながら改正 GMP 省令では医薬品品質システムのインプリメンテーションは必須となった。 品質システムとは、品質を“改善”する“仕組み”のことである。品質システム（QS）はPDCA（Plan、Do、Check、Action）が基本である。品質システム（PDCA）が存在するということは、今日よりも明日、明日よりも明後日は品質が向上するといった保証があるということである。ここで継続的な改善が重要となる。 PDCAのサイクルと再発防止企業のトップ以下が全員参加で、PDCAのサイクルを回し続け、企業全体がスパイラルアッ プ するシステムを構築しなければならない。 そのためには、内部監査と是正処置が企業の体質の強化にとってきわめて重要である。企業体質を向上させるチャンスを自ら放棄するような原因究明の省略は厳に慎まなければならない。同じ不適合が何度も繰り返して起きることがないような再発防止のシステム作りが大切である。一概に単純な不適合だから単なる修正をするだけで良いとか、原因究明や再発防止をする必要がないと考えるのは企業のスパイラルアップのために得策ではない。単純な不適合こそ、原因究明や再発防止を怠ると、モグラ叩きのようにまた同じ不適合が繰り返されてしまい、PDCAのサイクルが回らなくなってしまうのである。医薬品品質システムにおいては、顧客苦情などの収集を行い再発防止に向けた是正措置・予防措置（CAPA）を行うこと。是正措置で重要なことは、問題の根本的原因を調査し、それを解消することにより、再発を防止することである。ここで是正と修正は異なることに注意しなければならない。 内部監査を実施し、潜在している問題点（つまりリスク）を自ら発見すること。内部監査は、PIC/S GMPでは「Self Inspection」（自主的な査察）と呼ばれている。Self Inspectionは、日本の省令等では「自己点検」と訳されているが、この用語は適切ではない。Self Inspectionでは、企業自らの内部監査等によって、日々リスクを発見し、是正・予防することが重要である。つまり当局査察で指摘されるのを待って改善するのではなく、企業自らが積極的に改善活動を実施すること。是正措置・予防措置（CAPA）や内部監査の結果は、上級経営陣にフィードバックすること。上級経営陣が、マネジメントレビュなどによって改善指示を出し、次年度の品質目標をたてることになる。

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