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Medical Device, Pharmaceutical

校正と点検の違い

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筆者が製薬企業や医療機器企業の製造所を監査した際に「校正」と「点検」を混同している事例が非常に多く見かけられる。多くの企業のSOPに「校正をもって点検に代える」と記載されていることがある。これは間違いである。 校正とはJIS Z 8103:2000 のJIS計測用語によると校正とは『計器又は測定系の示す値、若しくは実量器又は標準物質の表す値と、標準によって実現される値との間の関係を確定する一連の作業。』と定義されている。ここで注意が必要なのは、校正には計器を調整して誤差を修正することは含まないということである。校正は、国際標準機にトレース可能な基準器等を用いて器差（計器の示す値から示されるべき真の値を引いた値：いわゆる校正ずれ）を求めることである。けっして器差に対して調整を行う訳ではない。ただし、一般に外部校正に出した場合などは、器差が限界を超える場合など調整を同時に実施してもらうことが一般的である。 点検とは点検には、日常点検（使用前点検）と定期点検がある。日常点検（使用前点検）は、測定機器などを使用する前に、正常に動作（つまり測定）することを確認する作業である。しかしながら、多くの企業では「スイッチが入ることを確認する」「ランプが点灯することを確認する」といった、使用すれば容易に分かることばかりを日常点検手順としている。これでは無意味である。正しい使用前点検は、標準品などを測定し、適切な値を示すことを確認することである。また標準品等が存在しない場合は、2台の機器を用いて同じ検体に対して測定を実施し、差がないことを確認するのである。定期点検は、主に業者に依頼し、内部を確認してもらうなどのいわゆるオーバーホール（分解点検修理）などを実施してもらうことである。もちろんオーバーホールが必要でない機器も多数存在する。その際にも企業では持ち合わせない特殊な測定機器などにより適切な動作をしているかどうかを確認し、問題がある（ありそう）な場合には、必要部品等を交換する作業である。 筆者が監査で発見する不適合事項の1つに、耐用年数を超えた機器（例：10年以上も前に購入した測定機器）を使用し続けているという事案がある。被監査部門の抗弁は「これまで故障したこともなく、校正ずれがあった際も適切に調整をしてきた。」といったものである。ちょっと待って頂きたい！これまで故障しなかったということで、明日以降故障しないという保証は全くないのである。また過去に校正ずれがあった測定機器に対して、現在校正ずれがないはずとする根拠も乏しい。機器は必ず経年劣化するものである。一律に1回/年の校正実施とするのではなく、使用経過年数に応じて校正頻度は変更するべきである。 ]]>

Data Integrity, Medical Device

『データインテグリティについて』

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データインテグリティの要件は、医療機器企業にも適用されるのであろうか。製薬業界では、2015年に英国のMHRAが『GMP Data Integrity Definitions and Guidance for Industry』を発出して、データインテグリティに火が着いた。しかしながら、医療機器業界ではあまりデータインテグリティについては議論されていない。 もちろん、医療機器業界においてもデータインテグリティの要件は適用されると考えるのが正統ではあろう。しかしながら、医薬品企業ほど重要ではないのである。 医薬品製造においては基本的に破壊検査が主体である。そのため、サンプリングによる検査を実施することとなる。サンプリングした製品の中でOOS（Out of Specification：規格外製品）が発見された場合、バッチ（ロット）ごと廃棄しなければならない可能性も発生し得る。しかしながら高価な製品である場合、廃棄（経済的な損失）をためらい、試験データを改ざんしたり、クロマトグラムのプログラムを規格内になるように変更するといった不正を行う企業も少なからず存在する。また不正によるデータの改ざんのみではなく、転記ミス、計算ミス、プログラムのバグなどによってもデータが意図せず変更されてしまうこともあるだろう。医薬品といったその特性ゆえ、それらについて後工程である分析や出荷判定などで検出することは困難である。理由の如何を問わずデータの意図しない変更が発生した場合、患者やユーザの安全性に多大な悪影響を及ぼしてしまう可能性がある。そこで規制当局は製薬企業のGMPにおいてデータインテグリティの要件を課している。 一方において、医療機器は多くが非破壊検査が可能である。つまり全品検査が可能なのである。その場合、不適合品はリワーク（製造し直し）によって修正され、合格品となった場合、出荷することになる。つまり、不正などによって検査データを改ざんする必要性がないのである。そもそも不適合品を出荷した場合、返品されるか苦情となってしまい、返ってコストや手間がかかるだけだろう。また、医薬品とは異なり、工程途中の転記ミス、計算ミス、プログラムのバグなどによるデータの意図しない変更も、最終検査などで比較的容易に検出することが出来るのである。さらに医薬品とは異なり、患者やユーザが使用前に異常に気付くこともある。このように医薬品と医療機器の検査方法と出荷判定プロセスの違い等により、データインテグリティ要件（患者・ユーザの安全性を優先する）が厳しく適用されるか否かが異なるのである。 【お知らせ】  データインテグリティに関するセミナーはこちらをご視聴ください。 ]]>

MDR（Medical Device Regulation）関連, Medical Device

『MDRの最新スケジュール』

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MDRの最新スケジュールについて 欧州委員会が6月3日付でMDR（Medical Device Regulation：欧州医療機器規則）・IVDR（In Vitro Diagnostic Regulation：欧州体外診断用医療機器規則）に関するRolling Planを公表した。MDRは新型コロナウィルスのパンデミックの影響で適用開始日が1年延期された。また、EUにおける医療機器データベースであるEUDAMEDの適用についても、最初に公開される予定であるアクター登録モジュールの公開予定が当初の2020年5月から2021年3月に延期されている。Rolling Planでは以下を公開している。・MDR及びIVDRに関する実装行為（Implementing Acts）及びタイムライン並びにステータス・実装行為（Implementing Acts）以外に実施すべき事項及びタイムライン並びにステータス実装行為としてリストされた項目には以下のようなものがある：・単回使用機器の再処理に関する事項・医療目的でない機器に関する共通仕様・expert labolatoriesの指定・IVDRの元でのEU参照laboratoriesに関する指定・EUDAMEDに関する事項等とりわけ、EUDAMEDに関しては、Rolling Planにおいて以下の計画がなされている。・EUDAMEDの完全稼働：2022年・ただし、各モジュールは機能するようになった時点で五月雨式に公開予定・その他Help Deskに関する事項 等 MDRに関するセミナーはこちらをご視聴ください。 ]]>

Pharmaceutical

ALCOAとALCOA+

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FDAは1999年に紙媒体の記録に期待されるものと同じ基本的な電子データの品質要件としてALCOAを提唱した。 【ALCOA】電子データが紙の記録と同じ以下の属性を持つ状態のこと。A – データ生成者に帰することができること（Attributable）L – 読みやすく恒久的であること （Legible）C- 同時的であること（Contemporaneous）O – オリジナルの記録（または真正なコピー）であること（Original）A – 正確であること（Accurate） FDAが提唱したALCOAは紙媒体および電子による“生データ”および“原資料”のみを対象としている。またその内容は「真正性」（Attributable、Contemporaneous、Original、Accurate）と「見読性」（Legible）の要件である。 【ALCOA+】これに対し、2010年にEMAが発出したREFLECTION PAPER ON EXPECTATIONS FOR ELECTRONIC SOURCE

Medical Device, Pharmaceutical, 薬機法

改正薬機法の施行日について

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2019年3月19日「医薬品、医療機器等の品質、有効性及び安全性の確保等に関する法律等の一部を改正する法律案」が閣議決定され、国会に提出された。第198回通常国会での成立はならず、同年10月4日に開会した臨時国会において審議が継続して行われ、11月27日の参院本会議で可決され、成立、12月4日に公布された（以下「改正薬機法」という）。本改正は、5年前に施行された改正薬事法の附則において、施行後5年を目処として改正後の規程等を検討することとされていたことを受けたものである。改正薬機法は、関連する企業への規制強化の側面を含んでいるため、今後詳細が定められる省令等の動向を注視する必要がある。また改正薬機法の改正内容は広範囲かつ多岐にわたり、施行日も内容によって、1年、2年または3年を超えない政令の定める日からとされ、施行時期が異なっている。「医薬品、医療機器等の品質、有効性及び安全性の確保等に関する法律等の一部を改正する法律の施行期日を定める政令（令和２年３月11日政令第39号）」（2020年3月11日公布）により、施行期日は2020年9月1日、2021年8月1日、2022年12月1日とされた。GMP省令の改正、QMS省令の改正なども、2020年9月1日の施行に合わせて実施されるのではないかと筆者はみている。 ]]>

Medical Device, Pharmaceutical

ロジカルシンキングについて

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ロジカルシンキングとは日本語では論理的思考という。例えば、人を説得する際には「論理」が通っていなければならない。「論文」は論理文書のことで、やはり人に分からせる、納得させる文書のことである。ロジック（論理）は、人に「Yesと言わせたい」、「自分の気持ちを分かってもらいたい」「何かして欲しい」などの場合に必要不可欠である。 「傘を持って行きなさい！濡れると嫌でしょう。」もロジックである。理由を付けることによって聞き手は言うことに従うだろう。 実はロジカルシンキングは、子供でも使っていることに気づく。「お母さん、あのおもちゃ買ってよ。だって〇〇君も持っているのに…」といったように人を説得するためには、必ず“理由”をつけて話すだろう。このようにロジカルシンキングでは、Why（何故）とSo What（だからどうしたいか）が必要である。 「何故」が分からない話は聞きづらい。セミナーも同じである。本当に分かっている講師（分かりやすいセミナー）は規制要件が「何故」発出されているのか、「何故」こういう要求になっているのか、などをまず説明するだろう。ところが多くはWhat（何を）ばかりを説明していることが多い。それでは資料を読み上げているのとほとんど変わらない。 筆者がコンサルテーションを実施する企業のSOPなどで、「なぜこのようなプロセスになっているのか？」と尋ねると、「なぜかは分からないが、うちの会社では昔からそのようにやっているため。」と回答が返ってくることが多々ある。つまり、Whyが分かっていないのである。Whatのみが継承されている。これでは業務の本質が全く分からないばかりか、規制要件の要求事項に適合しているのかどうかも分からないではないか。巷では当局の査察の指摘事例が多く紹介されているが、やはり「何故」指摘となったかを理解していなければ改善することは適わないだろう。 またWhy、Whatの説明がなく、How（どうやって）ばかりを説明するセミナー（教育訓練）も少なからずある。Howが一番具体的で分かった気になってしまう。しかしながら本質を理解しない場合、実行しようとした場合、迷走してしまうことになりかねない。 筆者のロジカルシンキングに関するセミナーはこちらを参照されたい。 ]]>

Medical Device, ユーザビリティ

『ユーザビリティエンジニアリングについて』

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ユーザビリティについて ユーザビリティという言葉を聞くと「使いやすさ」を想像するかも知れない。しかしながら、医療機器におけるユーザビリティは「使いやすさ」のことではない。FDAは過去に「ヒューマンファクターエンジニアリング（人間要因工学）」という用語を使用し「ユーザビリティエンジニアリング」という用語を使用してこなかった歴史がある。その理由は、医療機器は使いやすくすることが目的ではなく、安全にすることが重要であるからである。例えば、100円ライターはノックが重く設計されている。火が着きにくい訳であるが、これは子供がいたずらをして火事を起こさないなどのための安全設計である。このように安全のためわざと使いにくくすることもユーザビリティである。 筆者はしばしばリスクマネジメントとユーザビリティエンジニアリングの違いについて質問を受けることがある。実はユーザビリティエンジニアリングは、リスクマネジメントに包含されている。ただし、適用範囲が異なるのである。 リスクマネジメント（ISO-14971）の適用範囲は異常使用も含まれている。これに対してユーザビリティエンジニアリング（IEC-62366-1）の適用範囲には異常使用が含まれない。つまり、通常の使用において発生する「使用エラー」（Use Error）に注目するのである。ここで「使用エラー」の定義について適切に理解しておく必要がある。「使用エラー」はヒューマンエラーとは限らないのである。例えば、使用者の属性（例：子供）によっては、正しく使用しようと思っても、力不足や字が読めない、理解ができないなどの理由によって使用できないこともあるのである。また「使用エラー」は医療機器のインターフェースのまずさから発生することもある。分かりにくい、紛らわしい、識別しにくい、間違いやすいなどのインターフェースによって「使用エラー」が発生する。そのため、ユーザビリティエンジニアリングでは、インターフェースに注目してリスクマネジメントを実施することとなる。インターフェースは、LCD（液晶ディスプレイ）のみではなく、人間の視覚、聴覚、触覚などによって認識されるすべてのものが含まれる。例えば、取扱説明書、ラベル、ボタン、形状、色、アラーム音などである。 医療機器の事故は「ユーザの意図した利用」と「機器設計者の設計思想」とのギャップによって発生するといわれている。インターフェースを如何に直感的で分かりやすく間違いのないものとするかは、機器設計者がどれだけ機器の使用され方を理解しているかにかかっている。 ↓↓この続きは当社有料配信でご視聴ください。↓↓医療機器ユーザビリティエンジニアリングセミナー 【欧州医療機器規則MDRセミナー】https://youtu.be/a3e-fJRjhyI 【関連商品】VOD 配信セミナー当社VOD配信セミナーは、視聴期間および回数制限はございません。お好きな時間に、繰り返し何度でもご視聴いただけます。■ 医療機器ユーザビリティエンジニアリングセミナー セミナービデオ 何度も繰り返し勉強したい方！ 社内研修用・自習用教材が欲しい方におすすめ！資料およびセミナービデオをダウンロードするためのURLを電子メールでご案内いたします。DVDは別途郵送いたします。■医療機器ユーザビリティエンジニアリングセミナー QMS（手順書等）ひな形販売■【IEC-62366:2015、FDA HFE/UE対応】ユーザビリティエンジニアリング規程・手順書・様式 ]]>

MDR（Medical Device Regulation）関連, Medical Device

『MDRにおけるビジランスシステムについて』

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コロナ禍により、本来今年の5/26から完全施行される予定であったMDR（Medical Device Regulation）が1年延期となった。欧州に製品を輸出している多くの医療機器企業はホッとしたのではないだろうか。 そもそもMDDがMDRになったきっかけは、いわゆる”PIPスキャンダル”である。フランスのPIP社が製造した豊胸用バッグの破裂率が非常に高く、またコストを下げるために人体用シリコンではなく工業用シリコンを使用していた。そのため、インプラント手術を受けた女性の体内でバックが破裂し、また生体適合性の問題で癌になったとされる症例（死亡例を含む）も発生した。当然のことながらPIP社とその経営者は刑事罰を受けることとなったが、当該製品を認証したNBまでもが罰金刑（有罪）となってしまったのである。 ところがである。問題はそれでは済まない。実はPIP社の製品がインプラントされた女性のうち16万人もの人がトレースできない状況なのである。 つまり埋め込み型医療機器において、トレーサビリティが不完全であったためである。このPIPスキャンダルは、いわば欧州医療機器規制の重大な汚点となった。この事件をきっかけに約20年も続いたMDDがMDRへと移行されることが決定され、世界で最も厳しい規制要件となった。 MDRにおいては埋込み型医療機器はインプラントカードの発行が必須となる。 また米国同様UDI規制が導入され、全クラスのトレーサビリティの確立が求められることとなった。さらにUDIは電子データベースに登録が義務付けられ、ビジランスシステムと融合して、事故報告などをリンクするような仕組みとなっている。 医薬品の規制において、欧州のビジランスシステム（ファーマコビジランス）は世界で最も厳しい規制であるが、これと同様の規制が医療機器でも要求されることになった訳である。ビジランスシステムとは、製品の不具合により患者へ健康被害を及ぼすような事象を当局 に報告する手順である。不具合事象の報告と、製品のFSCA（Field Safety Corrective Action ＝ 市場での安全に関わる是正処置）の手順を文書化することが要求される。更に、市場投入後の製品に関する情報収集を通して当該医療機器の改良や今後の製品開発へのフィードバックが行えるような体制の構築が必要になる。製造業者の品質システムにおいて、機器の特性による故障や異常に関する情報が入り、それによって死亡および重大な健康被害を与える恐れがある場合、製造業者はFSCAを開始しなけらばならない。また、前述の通り、ビジランスのデータはUDIデータベースに登録することになる。 MDRが日米の規制と異なる点は、法定代理人（欧州代理人）が対応しなければならないことである。米国代理人はほとんど責任がなく、当局報告も実施しないが、欧州代理人はそれと異なる。またサプライチェーンの事業者全体がMDRを遵守しなければならない。製造業者、輸入業者、販売業者などである。MDRの施行が1年延びたことは幸運である。できるだけ早く法定代理人、輸入業者、販売業者を巻き込んだシステム（手順書）の構築が望まれる。 ]]>

ERES, Part11, Pharmaceutical

電子印鑑は認められるか

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コロナウィルス禍のもと、多くの企業がテレワークに移行している。しかしながら、本邦の場合、捺印（押印）をするためだけにリスクを冒して公共交通機関で出勤しなければならないといった問題点を耳にする。私事ながら、筆者は外資系企業しか勤務したことがなく、役所関係の文書を除いては、社内において捺印といった文化にはほとんど触れてこなかった。手書き署名の利点は、FAXやスキャンしても本人性を証明できることである。なぜならば筆跡が本人を特定するためである。承認などの際にFAXで署名を返送すれば良い訳である。一方で印鑑は誰が捺印したかは特定できない。他人が成り代わって捺印するといったいわゆる「なりすまし」が容易に行える訳である。 電子署名に関しては、米国FDAによる21 CFR Part 11や、厚労省のER/ES指針などが規制をかけている。しかしである。Part 11やER/ES指針は、手書きの署名を電子化する際の要件である。決して、印鑑を電子化するための要件ではない。上述の通り、手書き署名は本人しかできない。しかしながら、電子署名には”筆跡”がないため、だれでもが”なりすまし”ができるのである。そこで、電子署名に、手書き署名と同等の要件を持たせたものがPart 11やER/ES指針である。 通常、印鑑（デート印を含む）を用いて承認している書面があったとしよう。これを電子化する際にはPart 11やER/ES指針に従わなければならないというのは、いわば理不尽ではないだろうか。印鑑においても本人性を証明できないのであるから、電子化した際にも同等でなければならないのであれば、電子印鑑が認められなければならないのではないだろうか。 規制要件では、印鑑に関する是非は要件に記載されていない。本来は、GxP関連の文書、記録は印鑑を廃止し、手書き署名にするべきである。そうでなければ紙の記録等の真正性の証明ができない。でなければ本邦においては電子印鑑も認められなければならないのではないだろうか。ER/ES指針は単純にPart 11を参考に（似せて）制定された。しかしながら、印鑑および電子印鑑に関して要件（それらの管理要件等）を盛り込んでいないのは不完全であると筆者は常々考えている。 ]]>

Pharmaceutical

コミュニケーションの重要性

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本年度に改正が予定されているGMP省令では、第四条（予定）の「上級経営陣の責任」において「製造所ごとに、製品品質及び医薬品品質システムの問題等に係る情報を、すべての職員から適時に上げるための情報伝達の仕組みを、構築、維持すること。」という要求が盛り込まれる予定だ。「情報伝達（コミュニケーション）」は品質方針などが製造業者、製造所全体に行きわたっていることと、製造現場の情報が経営層にまで届いていることの双方がある。 経営者はいつも従業員に向けて“法令を遵守する”ということを訴え続けることが重要である。経営者のそういった姿勢があってこそ、何か問題が起きたとき、品質不良にかかわる事項が発見されたとき、迅速な対応を可能にし、従業員の中にも法令遵守意識が生まれる。 一方で、昨今のGMP調査では、品質システムが適正であるかを調査することに主眼が置かれている。当該品質システムが個々の製品に落とし込まれて、仕組みが適正に運用されていることが重要である。品質情報の把握・評価・対策に不備があることで製品回収につながることもある。現場の担当者が品質上の異変に気づくこともある。それが経営者にも伝達され、組織内で共有できることが重要である。組織として共有することで必要な対策を迅速にとることが可能になる。 組織にとって情報共有が重要であることは言うまでもない。しかしである。本当に報告しやすい文化を醸成しているであろうか。人は必ず間違うし忘れる。しかしミスを上司に報告すれば叱られてしまう。そこで小さなウソをつく。その小さなウソを隠すためにちょっと大きなウソをつく。それを隠すためにもっと大きなウソをつく。発覚した時には対処し得ないくらいの大問題となってしまうことが世の常である。ISO 9001のような国際規格や、データインテグリティの要件では、このコミュニケーションの重要性がうたわれている。ミスをしたことを報告した人ほど褒められなければならない。なぜならば改善の機会を提供したからである。人は必ずミスを犯すのであるから、仕組み（システム：QMS）を改善してミスを発見、予防できるようなプロセスに改善しなければならない。 まずは経営者は「報告しやすい文化」を醸成することだ。 ]]>

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