『設計管理』に関する誤解
FDAは1980年代から『設計管理』について厳しい規制をかけてきた。 その理由は、医療機器はたとえ製造所で図面に従って適切に製造したとしても、そもそも設計が間違っていたら安全な医療機器にならないからである。 現状では市場における不具合の約50%が設計問題であり、そのうちの90%までもがソフトウェアの不具合である。 ところで筆者がコンサルテーションをする中で、医療機器企業の設計部門が『設計管理』について勘違や誤解または知らないということが多々ある。 『設計』と『設計管理』は異なる まず『設計』と『設計管理』は異なると言うことである。FDAやISO-13485が要求（規制）しているのは、『設計』ではなく『設計管理』である。当然のことながら『設計』が出来なければ製造が出来ないわけで、各社は必ず『設計』を実施している。どのように仕様書を作成するか、どのように図面をひくかといった『設計』行為に関しては規制要求はない。したがって、しばしば設計書の書き方、仕様書の書き方、検証計画書の書き方などを質問されるが、言ってみればそれらは自由である。しかしながら設計開始時には設計開発計画書を作成し、設計の各段階において設計開発計画書を遵守して『設計管理』を実施することは規制要件や国際規格で要求されている。しかしながら現状においては、多くの医療機器企業において『設計管理』が不適切であると思われる。設計開発計画書では設計へのインプットを定義し、『設計』のどの段階でどのようなデザインレビュを誰が実施するのかなどを詳細に記載しておかなければならない。適切かつ詳細な設計開発計画書の作成が行われておらず、また設計開発計画書の改訂も適切に実施されていない。また設計開発計画書の遵守も適切に実施されていない。 なお、クラスIの医療機器のほとんどは『設計管理』の適用を受けない。ただし、ソフトウェアを搭載している場合は『設計管理』の適用を受けるので注意が必要である。 『設計』の目的は『製造できるようにする』ことである 次に『設計』の目的は『製造できるようにする』ことである。これは自明であろう。つまり製造するために『設計』するのであるから、『工程設計』も『設計』に含まれるのである。したがって『工程設計』に関する記録類もデザインレビュにかけ、DHF（設計開発ファイル）に保存しておかなければならない。『設計管理』において設計変更が重要であるが、いわば設計変更は製造変更である。別の言い方をすれば、製造を変更しない設計変更はあり得ないのである。 『ラベリング』も設計からのアウトプットである 『ラベル』や『ラベリング』も設計からのアウトプットであり、デザインレビュの対象であり、その記録はDHF（設計開発ファイル）に保存しておかなければならない。ここで『ラベル』は『ラベリング』の一種である。『ラベリング』とは、患者やユーザが目にするあらゆる印刷物を言う。例えば、『ラベリング』に含まれるものは、取扱説明書（簡易取説等を含む）、添付文書、包装表示、サービスマニュアル、トレーニング用資料、カタログ、展示会用資料、ホームページ、製品紹介用ビデオ等である。これらは適切に設計され、レビュされ、承認されなければならない。ただしここで切り分けが困難なのは、どこまでがAdvertisement（宣伝）でどこからが『ラベリング』であるかということである。品番や価格を記載しているのみではAdvertisement（宣伝）であろう。しかしながら効能・効果をうたっていれば間違いなく『ラベリング』である。患者・ユーザの目に触れる印刷物で『ラベリング』に相当しないものは、例えば送り状などがある。 『梱包材』も設計からのアウトプットである 『梱包材』も設計からのアウトプットである。したがって適切に『設計管理』が実施され、デザインレビュを実施し、その記録はDHF（設計開発ファイル）に保存しておかなければならない。精密機械等の場合、特に『梱包材』の設計は重要である。適切にバリデーションを実施し、輸送中の衝撃、振動などから機器を守るような緩衝材・梱包材になっていなければならない。例えば、90cmの高さから梱包した製品を落下させてみるといったバリデーションテストなどである。 【お知らせ】イーコンプライアンスでは、ISO-14971:2007対応QMSひな形を販売しております。リスクマネジメント規程・手順書・様式 また各種QMSのひな形を販売しております。詳細はこちら ]]>
「レビュ」の日本語訳について
ISO-13485やFDA QSRでは「レビュ」という単語が幾度となく出てくる。例えば「設計レビュ」や「マネジメントレビュ」などである。 では「レビュ」の適訳は何であろうか。実は「レビュ」は2通りに訳さなければならない。 「設計レビュ」の場合は「審査」と訳すことが適切である。つまり設計を審査するのである。決して設計を確認するのではない。例えば医用電気機器（ME機器）の場合、「設計審査」では、メカ、エレキ、S/Wそれぞれの設計の組合せについてその適切性、一貫性、整合性、安全性などを審査する。審査するのであるから当然合否判定が伴う。不合格である場合は、理由と共に差し戻し、合格するまで審査を繰り返さなければならない。なお、QMS省令においては「レビュ」は照査と訳している。 一方で「マネジメントレビュ」の場合は「見直し」と訳すことが適切である。つまりマネジメント（経営者）が、定期的にQMS・品質方針・品質目標等を見直すのである。やはり決してマネジメントが報告された状況を確認する会ではない。マネジメントレビュにおいては、品質目標の達成度合いなどから、次期の目標を見直し、必要な資源を提供し、場合によってはQMSの改訂を指示するのである。 もし貴社のQMS（SOP）で「レビュ」を「確認」と訳しているならばすぐさま改訂して欲しいと願う。 ]]>
ISO-14971（医療機器に係るリスクマネジメント規格）
ISO-14971:2019 改定のポイントは以下 関連商品 ]]>
設計バリデーション（設計の妥当性確認）とは
設計バリデーションは「FDA 21CRF Part820 Quality System Regulation」の「Subpart C§820.30(g) Design validation」で規定されている。 (g) 設計の妥当性確認各製造業者は、手順を確立し維持し、設計の妥当性確認をすること。設計の妥当性確認は、定義さ れた運用手順の下で、初期製造のユニット、ロット、またはバッチまたはそれと同様な対象に対し て行う。設計の妥当性確認は、機器が定義された使用者のニーズおよび意図された用途に適合する ことを保証し、実際のまたは模擬した使用条件下での製造ユニットの試験を含むこと。設計の妥当 性確認は、適切な場合はソフトウェアの妥当性確認および危険分析を含むこと。設計の妥当性確認 の結果、例えば設計方法、日付および妥当性確認をした者（一人または複数）を特定するものを設 計履歴ファイル（DHF）に文書化すること。 参考 21 CFR Part820 Quality System Regulation, FDA 1997Design Control Guidance For Medical Device Manufacturers, FDA 11 March,1997 FDA査察対応設計管理手順書サンプル イーコンプライアンスでは、FDAが要求する設計管理に対応した、規程、手順書、様式のサンプルを販売しています。 設計管理規程、設計管理手順書、設計管理様式 設計インプット手順書、設計インプット様式 設計アウトプット手順書、設計アウトプット様式 設計変更規程・設計変更手順書・設計変更様式 ぜひご購入をご検討下さい。 ]]>
航空機はなぜ飛行が許されているのか？
我々はリスクを考えるときに、常に重大性と発生確率をかけて判断している。例えば、飛行機に乗る際に、もし墜落すればその結果は「致命的」すなわちほぼ助からないことを誰でもが知っている。しかしながらなぜ飛行機に乗るかというと、まず墜落しないと考えているからである。つまり、重大性は「致命的」でも発生確率は「ほぼ考えられない」なのである。 アメリカの国家運輸安全委員会 （NTSB） の行った調査によると、航空機に乗って死亡事故に遭遇する確率は0.0009%であるという。アメリカ国内に限って言えば0.000034%である。これは8,200年間毎日無作為に選んだ航空機に乗って一度事故に遭うか遭わないかという確率なのである。自動車死亡事故が0.03%であるので、その33分の1以下だ。航空機があらゆる輸送手段の中で最も安全と言われる所以である。 このことを如実に証明したデータがある。2001年9月のアメリカ同時多発テロ事件の後、アメリカ人の多くが民間航空機による移動を避けて自家用車による移動を選択したために、同年の10月から12月までのアメリカにおける自動車事故による死者の数は前年比で約1,000人増加した。 R-MAP（下図）において、1000年に1度以下は、重大性にかかわらずCであり、安全な領域となる。 航空機事故については、重大なインシデントを含め、徹底的な事故調査が実施される。 それによって、設計変更等を繰り返し、発生確率を極めて下げることによって安全性を高めているのである。 リスクマネジメントでは重大性はほぼ下がらない 多くのリスクマネジメントの規格やガイドラインなどでは、重大性と発生確率のどちらかまたは両方を低減させることを求めている。 ISO-14971では「リスクコントロール手段は、危害の重大さ若しくは危害の発生確率又はその両者を減少させることができる」との記載がある。 しかしながら、重大性についてはリスクコントロール実施後も変化しない（危害の重大性は不変）という認識が一般的である。 つまり、重大性を下げることは極めて困難なのである。 例えば、墜落しても死亡しない飛行機は造れない。しかしながら、極めて墜落しない飛行機は設計できるのである。 リスクマネジメントを実施して、重大性を下げようと苦心している人をしばしば見かけるが、ほとんど困難であることを認識されたい。 過日、あるコンサルタントのセミナーを受講した当社クライアントから、『重大性は下がらないと言っている人がいるが、それは間違いである。例えば90℃になる温度を60℃に下げれば重大性は下がる。』と説明を受けたが、どちらが正しいのかといった問合せがあった。 おそらく、当該コンサルタントは筆者の主張を引用しているのだと思われる。 しかしながら、当該コンサルタントの主張はパラドックスである。 そもそも90℃を60℃に下げることが可能なのであれば、当初から要求仕様で60℃と要求すれば良いではないか。 この主張が許されるのなら、要求仕様書で適当な（大き目な）基準や許容公差を求めておいて、リスクマネジメントにおいてリスクを下げたように繕うことが可能となる。これではお手盛りである。 また、もし本来は90℃になるものを設計において60℃に下げてしまえば、医療機器として機能しないケースもあり得るのである。医療機器の開発を諦めるのであればそれも良かろう。 机上の空論に振り回されてはならない。 リスクマネジメントにおいては、重大性を下げるのではなく、発生確率を下げるのである。 関連商品 ]]>
医薬品と医療機器の相違点について
筆者がコンサルティングを実施している中で、医薬品の規制と医療機器に関する規制の違いに直面することがある。例えば、プロセスバリデーションやリスクマネジメントなどである。同じ用語を使用しているが、医薬品企業と医療機器企業ではその実施方法が異なる。今回は、医薬品企業と医療機器企業の差異を明らかにし、それぞれの規制要件の適切な理解をしたい。 １．品質保証について 筆者がコンサルティングを実施している中で、医薬品の規制と医療機器に関する規制の違いに直面することがある。例えば、プロセスバリデーションやリスクマネジメントなどである。同じ用語を使用しているが、医薬品企業と医療機器企業ではその実施方法が異なる。今回は、医薬品企業と医療機器企業の差異を明らかにし、それぞれの規制要件の適切な理解をしたい。 ２．リスクマネジメント vs 品質リスクマネジメント 医療機器の不具合は患者（使用者）にダイレクトに影響する。しかしながら医薬品は、構造設備（製造に使用する設備、機器、システム等）の不具合が医薬品の品質に影響し欠陥が潜む。欠陥のある医薬品を患者が服薬した際に健康被害が発生する 。したがって、医療機器は「リスクマネジメント」を実施するのに対して、医薬品では「品質リスクマネジメント」（QRM：Quality Risk Management）を実施する。つまりリスクがダイレクト（直接的）かインダイレクト（間接的）かが異なる。 ３．医療機器は設計問題が最重要 医薬品の品質不良のほとんどが製造所の問題である。例えば不純物混入やラベル間違い、個装の破損などである。一方で、医療機器は例え製造が適切であっても、そもそも設計が間違っていると安全ではない。また、たとえ設計が適切であったとしても、そもそもユーザ要求が間違っていることもある。 ４．検査方法の違い 医薬品は破壊検査が基本であるため、サンプリングによりQCを実施する。医療機器においては、多くが非破壊検査が可能である。つまりサンプリングではなく、全品検査が可能である。医薬品の場合、OOS（規格外：Out Of Specification）が発生した場合、バッチごと廃棄をせざるを得ない。しかしながら、医療機器は不適合品のみを廃棄するか、 リワーク（手直し）した後に合格すれば出荷が可能である。 ５．プロセスバリデーション 医薬品は破壊検査しかできないため、すべての工程に対してプロセスバリデーションが必要である。一方、医療機器は後の工程で十分な検査ができない特殊工程（例：はんだ付け、滅菌、かしめ等）のみプロセスバリデーションが必要である。 本セミナーの完全版は下記のURLからご購入下さいhttps://ecompliance.co.jp/SHOP/L_FDA.html 【関連商品】VOD配信セミナー当社VOD配信セミナーは、視聴期間および回数制限はございません。お好きな時間に、繰り返し何度でもご視聴いただけます。■ 医療機器企業におけるリスクマネジメントセミナー セミナービデオ資料およびセミナービデオをダウンロードするためのURLを電子メールでご案内いたします。DVDは別途郵送いたします。■ 製薬企業における品質リスクマネジメントセミナーQMS（手順書等）ひな形販売■【ISO 14971:2019対応】リスクマネジメント規程・手順書・様式 ]]>
規制遵守・品質改善の3要素
筆者がコンサルテーションを実施する中で、コンピュータシステムの導入を急ぐ企業が多い。しかしながら、コンピュータシステムは拙速に導入するべきではない。 規制要件を遵守し品質を改善するためには、Process、People、Technologyの3要素が不可欠である。また、導入順序もこの順である。つまりコンピュータシステムの導入は最後なのである。 Process、People、Technologyの導入はバランスがとれていなければならない。 １．Process まず最初に手を付けるべきなのがプロセスである。規制要件に適合したQMS（SOP）を構築しなければならない。品質改善の第1歩はプロセス改訂である。特に複雑な手順を持っている企業は、シンプルで理解しやすく、変更しやすいQMSに改訂する必要があるだろう。またプロセス中の「無理」「無駄」をなくすことも重要である。プロセスの改訂は他の2要素に比べると比較的容易である。なぜならば規制要件を遵守するよう取り決めるのみだからである。 ２．People プロセス改訂が完了したら、People Managementが重要である。プロセスと要員は、車の両輪のごとくである。品質改善のためには、プロセスパワーとピープルパワーのバランスが必要である。前述の通り、プロセスは比較的容易に決定できるが、要員がついてこない（ついてこれない）ことの方が多い。人はすぐには変われないからである。People Managementの中でも特に重要なのは、Change Managementである。プロセスの変更に伴う混乱を最小化し、最短で新プロセスへ移行しなければならない。 Change Managementでは、教育、訓練、コーチングの順に実施しなければならない。多くの企業では、教育（座学）しか実施していないことが多い。自動車教習所で例えると、教育は学科教習である。 学科教習のみでは、自動車の運転は不可能である。路上教習がトレーニングに当たる。プロセスを変更した後は混乱を来すことが多い。そのため、トレーニングにより、混乱期を短く浅く抑える必要がある。また新プロセスが始動した後も常にコーチングを行い、継続的に品質改善・効率改善を指導していく必要性がある。企業において最も充実させなければならないのが、監査員である。優秀な監査員が存在しなければQMSや組織を適切に維持することができず、またQMSの有効性も向上させることができない。規制当局にとって安心な企業は、優秀な監査員が存在することである。 ３．Technology プロセスと要員の教育訓練が完了した後にコンピュータシステムの導入を行う。しばしば、コンピュータシステムを導入すればプロセスが改善されると思っている企業を見かけるがそれは大きな間違いである。「プロセスが混乱したままのシステム導入は、混乱をそのままシステム化してしまうことに過ぎない。」ということを肝に銘じなければならない。プロセスが適正化され、要員が教育訓練されているうえでコンピュータシステムを導入をすれば、規制要件違反が減少し、効率的な品質向上、強いて言えばコストダウンにつながるだろう。 ]]>
General Principles of Software Validation
pdf版 General Principles of Software Validation; Final Guidance forIndustry and FDA StaffDocument issued on: January 11, 2002 This document supersedes the draft document,“General Principles ofSoftware Validation, Version 1.1, dated June 9, 1997.U.S. Department Of Health and Human ServicesFood and Drug AdministrationCenter for Devices and Radiological HealthCenter for Biologics Evaluation and Research 序文 パブリックコメントコメントと提案は 当局に対する懸念事項としてDockets Management […]
ISO-13485:2016
QMS調査における ISO 13485 の改訂の取扱いについて QMS省令とISO-13485:2016の比較 FDA QSRとISO-13485:2016の比較 QMS省令とISO-13485の用語の比較 はじめに 医療機器の品質管理システムの国際規格であるISO-13485:2016が発行された。ISO-13485:2003年版から12年ぶりの改定となる。2015年12月29日までFDIS（Final Draft International）に対する投票が行われ、可決された。ISO-13485:2016は、FDAの強い要請により、FDAのQSRに近いものとなった。医療機器は、医薬品と異なり、設計管理が非常に重要である。医薬品の不具合のほとんどは製造工程にある。例えば不純物が混入していたとか、規格外の製品（OOS）が製造されたとか、錠剤が欠けていたなどである。しかしながら医療機器の場合、たとえ出図された設計図面の通りに適切に製造したとしても、そもそも設計が間違っていれば安全な医療機器にはならないのである。そこで、FDAは設計管理を重要視している。ISO-13485:2016においては、品質マネジメントシステムのPDCAサイクルを回す上で欠けていた事項が補足された。また、製造業者の役割が明確化された。多くのプロセスで「リスクマネジメント」が要求されている。さらに、多くのプロセスで統計的手法が要求されている。ISO-13485:2016は、2015年に改定されたISO-9001：2015とは整合していない。かつては、品質管理システムの国際規格であるISO-9001の医療機器版としてISO-13485が作成されたが、今ではそれぞれ必ずしも整合させることなく、改定が行われた。筆者はしばしば、ISO-9001とISO-13485は何が違うかということを質問されることがある。答えは明確である。ISO-9001は任意の規格であるのに対して、ISO-13485はもはや規制要件である。なぜならば各国の規制当局がレビュするからである。ISO-9001:2008においては、製造業のみならず、サービス業にも適用できるような改定が実施されたことが特徴的である。ISO 9001:2015の構造が大きく変わったため、Annex Aにおいて、ISO 13485:2003とISO FDIS 13485:2015の対比（ISO13485:2003から変更点の説明）をしている。また、Annex Bにおいては、ISO 9001 :2015とISO FDIS 13485との対比を両方向から項目単位で行っている。 ISO 13485 改定の経緯 2011年4月のISO/TC 210 WG1会議（米国 Malvern/Siemens社）において、IWG1でISO 13485の改定を決定した。 そこでNWIP（新作業提案）が作成された。また、2013年9月 WG1 リヨン会議と2013年 10月 WG1 ミネアポリス会議において、CD（Comittee Draft）のコメントが審議され、DIS（Draft International）版が作成された。2014年2月～7月にDIS版に対する投票が実施された。しかしながら、米国、 日本、 英国、 オーストラリア、ベルギー、カナダ、ドイツ、オランダ、スペインの9ヶ国が反対投票し否決された。 日本、EU、カナダは、同時期に改定作業が進められていたISO-9001との整合性に問題があるとして反対した。 一方、米国は、DIS版がEU寄りであることから反対した。つまりFDA QSRとの整合性について問題視したのである。2014年9月 WG1会議およびISO/TC 210総会（ストックホルム）において、DISの改訂を決議し、DIS第二版を作成した。2015年2月～5月にISO DIS2 13485に対する 投票が実施された。投票結果は可決され、FDISに進むことが確定した。2015年6月 WG1デンバー会議と2015年8月 WG1英国Wokingham会議を経て、DIS第二版のコメントの審議が行われ、FDISが完成した。2015年10月29日にISO FDIS 13485が発行され、同日投票が開始された。投票は2ヶ月間実施され、2015年12月29日に締め切られた。その結果、賛成多数により、可決された。 移行期間について（移行期間満了） ISO13485:2003からの認証の移行期間はISO-9001と同様で3年間である。改定後3年間は、旧版（ISO13485:2003）での認証が有効である。また、改定後2年間は、旧版（ISO13485:2003）での認証が可能である。改定後2年たってから3年までの期間は新版（ISO […]
FDA査察に立ち会って
今週、筆者はある医療機器企業のFDA査察に立ち会った。12月に査察予告があってから３ヶ月間にわたり万全な準備を行った甲斐もあり、指摘ゼロ（NAI：No Action Indicated）で終了することができた。 成功要因として考えられることを列記してみたい。 １．開始時に社長、役員等がご挨拶したこと。２．社長から、質問に対して正直かつ誠意をもって答えることをコミットして頂いたこと。３．同様に社長から査察官に対して、査察に最大限協力する旨を伝えて頂いたこと。４．想定問答集を作成し、リハーサル（模擬査察）を何度も繰り返したこと。５．監査を実施し、微細な問題点に至るまで指摘を出し、CAPAによって改善を図ったこと。６．日本語のSOPのままの説明では誤解を生じる恐れがあるため、プロセスのフローを英語で作成し、手順の説明に先立って簡潔に説明を行ったこと。７．SOPや記録に関して、電子で検索し素早く提示したこと。（CSVやPart11については何も問われなかった。）８．資料が紙媒体の場合は、検索の訓練を繰り返し行い、素早く適切な資料を提示できたこと。９．査察官に対する敬意をもって接したこと。１０．査察官に対しておもてなしをしたこと。 １．に関して、企業のトップが品質システムを構築し、従業員を統制していることをアピールすることは重要である。ともすると日本ではボトムアップ的な組織になりがちであるが、欧米ではトップダウンが常識である。２．に関して、米国は正義を重んじる国である。したがって、嘘や不正、言い訳は禁物である。５．に関しては、FDAの査察官は改善事項を発見し指摘するのであるが、企業が自ら監査により指摘を行い、改善していたならば指摘されることが少なくなるのである。７．に関してはこれまで何度も解説を行ってきたが、SOPや記録を見せるためにコンピュータシステムを使用していたとしても、CSV実施やPart11対応は気にする必要はない。そもそもCSV実施やPart11対応が重要なシステムは、医薬品や医療機器の有効性・安全性・品質に関する生データを取り扱うものである。FDAの査察官は、紙媒体による資料を検索する時間を待つよりも、電子で素早く提示してもらいたいと考えているのである。９．１０．に関しては、実はかなり重要である。査察官も人間である。異国の地に来て、言葉が通じなく、時差ボケもあり、不安である中、査察官をVIPとして扱い、おもてなしをすることは査察官に非常に好印象を与える。食事や宿泊、部屋の温度なども気を使う必要がある。FDA査察が実施される1週間は緊張の連続であるが、実は査察官も緊張している。査察官はけっして敵ではない。しばしば査察時に資料をストックしておく部屋（バックヤード）を「War Room」と呼んでいる企業を耳にするが、好ましくない。種々のFDA査察対応ノウハウに関しては、セミナーでご紹介したいと思う。 ]]>
