Understanding “State of Control”

ICH Q10, “Pharmaceutical Quality System,” introduces the term “State of Control.” While various translations exist in Japanese guidelines, “managed state” or “controlled state” appropriately captures its essence.

According to the ICH Q10 glossary, “State of Control” is defined as:

A condition in which the set of controls consistently provides assurance of continued process performance and product quality.

To fully appreciate the importance of maintaining a “State of Control,” it is valuable to examine several fundamental theories.

Connection to Heinrich’s Law

Are you familiar with Heinrich’s Law? This is an empirical rule regarding occupational accidents proposed in 1929 by Herbert William Heinrich, a safety engineer at an American insurance company.

Heinrich investigated accidents caused by the same individual and discovered that behind one major accident (resulting in death or limb amputation) lie 29 minor accidents (resulting in minor injuries requiring only first aid), and behind these lie 300 no-injury accidents (incidents that could have resulted in injury or property damage but did not). This is known as the “1:29:300 Law.”

What matters is not the specific ratio itself, but rather the fundamental principle it represents. Behind this 1:29:300 ratio exist thousands of unsafe acts and unsafe conditions. These unsafe acts and conditions are what we commonly refer to as “near misses” or “close calls.”

The lesson from this law is clear: to prevent major accidents, it is essential to address the thousands of unsafe acts and unsafe conditions. In other words, by not neglecting small daily mistakes and anomalies and addressing them appropriately, we can prevent more serious accidents from occurring.

The Broken Windows Theory

A theory that applies Heinrich’s Law is the “Broken Windows Theory.” This theory suggests that “leaving broken windows unrepaired leads to a cascade of increasing crime in that location.”

The origin of this theory traces back to an experiment conducted in 1969 by Stanford University psychologist Philip Zimbardo. Professor Zimbardo conducted an experiment in a safe American suburb where he removed the license plate from a car, opened the hood, and left it abandoned.

During the first week, nothing happened when the car was left with just the license plate removed and hood open. However, when the windshield was broken and left that way, within merely 10 minutes, a parent and child removed the battery. Subsequently, the tires were taken, graffiti was added, and ultimately, one week later, the car was completely destroyed.

This experiment demonstrates that when people perceive something as “unmanaged,” moral hazard occurs—they feel less guilt about looting or destroying it. In other words, in an unmanaged state, mistakes breed more mistakes, and a culture develops where no one cares about errors.

Later, based on this experimental result, criminologists George Kelling and James Wilson systematized this into the “Broken Windows Theory” in 1982. What this theory demonstrates is precisely the importance of maintaining a “State of Control.”

Indeed, this theory has proven effective in practice. Rudolph Giuliani, who became Mayor of New York City in 1994, applied this theory to public safety measures. By thoroughly removing graffiti from subways and strictly cracking down on minor crimes, he achieved a dramatic 68% reduction in murders over five years, along with significant decreases in other serious crimes.

The FDA references this Broken Windows Theory and emphasizes the necessity of maintaining a “State of Control” in GMP and other regulations. In the pharmaceutical industry as well, it is essential to prevent major quality problems by not neglecting small deviations or anomalies and constantly maintaining a “State of Control.”

The Boiling Frog Phenomenon

Are you familiar with the “Boiling Frog Phenomenon”?

This phenomenon is told as the following parable: If you throw a frog into hot water, it will normally jump out due to the heat. However, if you place a frog in room-temperature water and gradually increase the temperature, the frog will not notice the temperature change, remain in the water until it becomes boiling hot, and ultimately die as a boiled frog.

However, it has been scientifically established that this phenomenon is false. According to modern biological research, if a frog is placed in boiling water, it will die before it can jump out, and if water containing a frog is gradually heated, the frog becomes more active as the temperature rises and escapes before it becomes too hot. Therefore, this story is a fable without scientific basis.

Nevertheless, there is a reason why this fable has been widely accepted despite lacking scientific evidence. This fable excellently captures the human tendency to be insensitive to gradual environmental changes. While we have crisis awareness for sudden changes, if changes are gradual, we become accustomed to them and easily lose the timing to respond. This metaphor sharply points out the human behavioral characteristic of finding oneself in a critical situation by the time one recognizes the crisis.

Similar situations can occur in actual business and the pharmaceutical industry. When constantly in the same environment, even if the environment gradually deteriorates, we may not notice it until it is too late. Quality indicators slowly worsening, the number of deviations gradually increasing, compliance with procedures declining—such gradual changes are often overlooked in daily operations.

Therefore, we must remain constantly alert to environmental changes. Regular reviews, trend analysis, and monitoring through objective indicators become crucial. In other words, to achieve continuous improvement, maintaining a “State of Control” is critically important.

Implementing “State of Control” According to ICH Q10

ICH Q10 indicates that the following elements are important for establishing and maintaining a “State of Control”:

Establishing a process performance and product quality monitoring system to continuously assure the suitability and capability of processes. This includes utilizing Statistical Process Control (SPC), trend analysis of Critical Quality Attributes (CQA), and evaluation of process capability indices (Cpk, Ppk).

Effectively operating a Corrective Action and Preventive Action (CAPA) system to identify root causes of deviations and quality problems and implement measures to prevent recurrence. What’s important is incorporating not only reactive approaches but also preventive approaches.

Ensuring that all changes are appropriately evaluated, approved, and their effectiveness verified after implementation through a change management system.

Most importantly, sharing the knowledge gained through these systems across the entire organization and utilizing it for continuous improvement.

Conclusion: Maintaining State of Control as the Foundation of Quality Assurance

As Heinrich’s Law demonstrates, numerous small problems exist behind major problems. As the Broken Windows Theory shows, neglecting small problems leads to larger problems. And as the Boiling Frog Phenomenon (though scientifically unfounded, serves as a metaphor for human behavioral characteristics) illustrates, gradual changes are difficult to notice.

These lessons can be directly applied to quality management in pharmaceutical manufacturing. “State of Control” is not merely a static condition where products fall within specifications. It is a dynamic state where processes are understood, monitored, and continuously improved. Not overlooking small deviations or anomalies, responding to them promptly, eliminating root causes, and implementing preventive measures—this is the essence of “State of Control.”

The purpose of a Pharmaceutical Quality System (PQS) is not simply to meet regulatory requirements but to consistently deliver high-quality pharmaceuticals to patients. To achieve this, it is essential for the entire organization to understand the importance of “State of Control” and practice it in daily operations. Cultivating a quality culture, continuous education and training, and management commitment are key to maintaining a “State of Control.”管理された状態とは / Understanding “State of Control”

日本語版

管理された状態とは

ICH Q10「医薬品品質システム」(Pharmaceutical Quality System)において、”State of Control”という用語が記載されている。本邦におけるガイドラインでは様々な訳語が用いられているが、「管理された状態」という訳が適切である。

ICH Q10の用語の定義では「管理された状態」は、下記の通りである。

管理の組み合わせが継続する製造プロセスの稼働性能および製品品質について恒常的な保証を提供する状態。

「管理された状態」の重要性を理解するために、いくつかの重要な理論を紹介したい。

ハインリッヒの法則との関連

ハインリッヒの法則をご存じだろうか。これは、アメリカの損害保険会社の安全技師であったハーバート・ウィリアム・ハインリッヒが1929年に提唱した労働災害における経験則である。

ハインリッヒは、同じ人間が起こした災害を調査した結果、1件の重大な災害(死亡や手足の切断等)の背後には、29件の軽傷を伴う災害(応急手当だけで済む擦り傷程度)があり、さらにその背景には300件の無傷害事故(傷害や物損の可能性があるが傷害には至らなかった事故)が存在することを発見した。これが「1:29:300の法則」と呼ばれるものである。

重要なのは、この比率そのものではなく、その背後にある本質的な意味である。この1:29:300の背景には、さらに数千の不安全行動や不安全状態が存在している。これらの不安全行動や不安全状態こそが、いわゆる「ヒヤリハット」と呼ばれるものである。

この法則が示す教訓は明確である。重大な災害を防ぐためには、数千の不安全行動や不安全状態を改善することが不可欠である。換言すれば、日常的な小さなミスや異常を放置せず、それらに適切に対処することで、より深刻な事故を未然に防ぐことができるのである。

ブロークン・ウィンドウ理論

ハインリッヒの法則を応用した理論に、「ブロークン・ウィンドウ理論」(割れ窓理論)というものがある。この理論は、「割れた窓を放置しておくと、連鎖的にその場所で犯罪が増加する」という考え方である。

この理論の発端は、1969年にスタンフォード大学の心理学者フィリップ・ジンバルド教授によって実施された実験である。教授は、アメリカの治安の良い郊外で、車のナンバープレートを外し、ボンネットを開けて放置するという実験を行った。

最初の1週間、車のナンバープレートを外しボンネットを開けて放置しただけでは何も起きなかった。しかしながら、車のフロントガラスを割って放置したところ、わずか10分後に親子連れがバッテリーを持ち去った。続いてタイヤが持ち去られ、さらに落書きがされ、最終的に1週間後には車が完全に破壊された。

この実験が示しているのは、「誰にも管理されていない」と認識された場合、人々はそのものを略奪や破壊しても罪悪感が薄くなるというモラルハザードが起きるということである。すなわち、管理されていない状態ではミスがミスを呼び、誰もミスを気にしないという文化が形成されてしまうのである。

後にこの実験結果を基に、1982年に犯罪学者ジョージ・ケリングとジェームズ・ウィルソンによって「ブロークン・ウィンドウ理論」として体系化された。この理論が示しているのは、まさに「管理された状態」(State of Control)に置くことの重要性である。

実際、この理論は実践で効果が確認されている。1994年にニューヨーク市長に就任したルドルフ・ジュリアーニは、この理論を治安対策に応用した。地下鉄の落書きを徹底的に消去し、軽微な犯罪を厳しく取り締まった結果、5年間で殺人が68%減少するなど、凶悪犯罪が大幅に減少した。

FDAは、このブロークン・ウィンドウ理論を引用し、GMP等において「管理された状態」(State of Control)の必要性を説いている。製薬業界においても、小さな逸脱や異常を放置することなく、常に「管理された状態」を維持することが、重大な品質問題を防ぐために不可欠なのである。

ボイルドフロッグ現象(ゆでガエル現象)

読者は「ボイルドフロッグ現象」(ゆでガエル現象)をご存じだろうか。

この現象は次のような寓話として語られる。カエルを熱いお湯に放り込むと通常は熱さに耐えかねて飛び出す。ところが、カエルを常温の水に入れてゆっくりと温度を上げていくと、温度変化に気づかず、熱湯になるまでそこにとどまり、茹でガエルになって死んでしまうというものである。

**ただし、科学的にはこの現象は誤りであることが明らかになっている。**現代の生物学の研究によれば、カエルを熱湯に入れれば飛び出す前に死に至り、常温の水から徐々に加熱すると、温度が上昇するにつれてカエルは活発になり、熱くなる前に逃げ出すことが確認されている。したがって、この話は科学的根拠のない寓話である。

**しかしながら、科学的根拠がないにもかかわらず、この寓話が広く受け入れられているのには理由がある。**この寓話は、人間が環境の緩やかな変化に対して鈍感であるという傾向を見事に表現しているからである。急激な変化には危機意識が働くものの、変化が緩慢であればそれに慣れてしまい、対応するタイミングを失いやすい。そして、危機を認識したときには既に致命的な状況に陥っているという人間の行動特性を、この比喩は鋭く指摘している。

実際のビジネスや製薬業界においても同様のことが起こり得る。常に同じ環境に置かれていると、徐々に環境が劣化していっても気づかず、気づいたときには取り返しのつかない状態になっている。品質指標が少しずつ悪化している、逸脱の件数が徐々に増加している、手順書の遵守率が低下している—こうした緩やかな変化は、日々の業務の中では見過ごされがちである。

だからこそ、常に環境の変化に対して機敏でなければならない。定期的なレビュー、トレンド分析、そして客観的な指標による監視が重要となる。つまり、継続的な改善のためには、「管理された状態」を保つことが極めて重要であると言える。

ICH Q10における「管理された状態」の実践

ICH Q10では、「管理された状態」を確立し維持するために、以下の要素が重要であると示されている。

プロセス性能および製品品質のモニタリングシステムを構築し、継続的にプロセスの適切性と能力を保証すること。これには、統計的工程管理(SPC)の活用、重要品質特性(CQA)のトレンド分析、工程能力指数(Cpk、Ppk)の評価などが含まれる。

是正措置・予防措置(CAPA)システムを効果的に運用し、逸脱や品質問題の根本原因を特定し、再発防止策を講じること。重要なのは、反応的なアプローチだけでなく、予防的なアプローチを取り入れることである。

変更管理システムを通じて、あらゆる変更が適切に評価され、承認され、実施後の効果が検証されること。

そして最も重要なのは、これらのシステムを通じて得られた知見を組織全体で共有し、継続的改善に活かすことである。

結論:管理された状態の維持が品質保証の基盤

ハインリッヒの法則が示すように、重大な問題の背後には多数の小さな問題が存在する。ブロークン・ウィンドウ理論が示すように、小さな問題を放置すれば大きな問題につながる。そして、ボイルドフロッグ現象(科学的根拠はないが人間の行動特性を表す比喩として)が示すように、緩やかな変化には気づきにくい。

これらの教訓は、医薬品製造における品質管理にも直接適用できる。「管理された状態」とは、単に規格内に製品が収まっているという静的な状態ではない。それは、プロセスが理解され、監視され、継続的に改善されている動的な状態である。小さな逸脱や異常を見逃さず、それらに迅速に対応し、根本原因を除去し、予防措置を講じる—これこそが「管理された状態」の本質である。

医薬品品質システム(PQS)の目的は、単に規制要求を満たすことではなく、患者に常に高品質な医薬品を届けることである。そのためには、組織全体が「管理された状態」の重要性を理解し、日々の業務の中でそれを実践することが不可欠である。品質文化の醸成、継続的な教育訓練、そして経営層のコミットメントが、「管理された状態」を維持するための鍵となる。