Pharmaceutical

昨年、日経デジタルヘルスの連載で、アーサー・ディ・リトル・ジャパン社の増井 慶太氏が「製薬企業がクスリを売らなくなる日 ～Beyond the Pill～」というタイトルで記事を投稿している。医薬品を取り巻く昨今の外部環境や企業内部の状況の変化から、製薬産業において大きなパラダイムシフトが起きているのだ。“Beyond the Pills”（医薬品を越えて）の掛け声のもと、製薬企業が医薬品の創出・販売を越えた新たな事業モデルの構築や技術領域への投資を進めているという。従前のように10数年、数百億円以上をかけて新薬を開発し、特許が切れる前にまた新薬を開発するといったビジネスモデルは、もはや成り立たなくなりつつある。これまでのやり方に固執している製薬企業は淘汰されかねないのである。製薬業界では、競争の激化に加えて、医療財政悪化に伴う薬価の切り下げ、創薬ターゲット（タネ）の枯渇、収益性の悪化などにより、経営戦略を方針変換せざるを得ないのである。 DTx（デジタル療法） 近年、ソフトウェアが単体で医療機器として機能する「プログラム医療機器」（SaMD：Software as a Medical Device）が注目を集めている。いわゆるDTx（Digital Therapeutics：デジタル療法）としても知られている。医療機器企業のみではなく、医薬品企業においてもDTxの分野に進出する動きがある。DTxではスマートフォンのアプリなどを使用して、高血圧、糖尿病、精神神経疾患、不眠症、禁煙などへの治療介入に活用する。2010年には、米国のWellDoc社が「Bluestar」という2型糖尿病患者向けの治療補助アプリで米国のFDAの認証を得た。 さらには人工知能（AI：artificial intelligence）や機械学習（ML：machine learning）が搭載されたプログラム医療機器の開発も進められている。AI/MLを搭載したプログラム医療機器は、ユーザや患者が継続的に使用する間、データを収集・分析し、その結果をアップデートして機能に反映するというものである。 米国では、過去にSaMDの定義やクラス分類に関して二転三転した経緯がある。しかしながら、現在では積極的に産業界を支援し、早期に承認する制度（規制緩和）や体制を整えつつある。 FDAは2017年7 月に“Digital

QMS省令では当然のことながら、改正GMP省令においてもCAPAの徹底した実施と管理が求められる。しかしながら、企業の多くはCAPAを正しく理解していない。 改善について「カイゼン」という用語は、世界で通用する有名な日本語の1つである。1970年代に日本車が米国を席巻した。日本車は価格が安いが、故障しない。また燃費も優れている。脅威に感じた米国の3大モータースは、日本の自動車メーカーの品質管理について徹底的に調査を行った。その結果、たどり着いたのが「トヨタの改善方式」である。この「カイゼン」が海を渡って米国に導入され、米国流にカスタマイズされた。日本ではQCはボトムアップ型で実施されるが、欧米ではトップダウン型である。CAPAは日本の「カイゼン」をトップダウン型にカスタマイズしたものなのである。つまりCAPAは日本生まれの米国育ちである。しかしながら、そのCAPAの実施と管理において、米国FDAなどからしばしば指摘を受けている。本来は日本のお家芸であったにもかかわらずである。FDAは「日本の企業はCAPAを全く理解していない」と酷評したこともあったと聞く。 修正と是正処置の違い規制要件や国際規格（ISO-9001、ISO-13485等）では、修正と是正処置を明確に区別している。修正（Correction）とは直接的原因を潰すことである。一方で是正処置（Corrective Action）は、根本的原因を潰すことである。その目的は再発防止である。例えばある装置のパイプが裂けて水が漏れたといった事故があったとしよう。修正は「パイプにテープを巻く」「パイプを交換する」などである。しかしながら、修正だけで終えてしまうと、また再発してしまう可能性があるのである。そこで、なぜパイプが裂けたのかという根本的原因（Root Cause）を調査しなければならない。例えば、「パイプの材質がまずかった」「設置角度に問題があった」「過酷な使用をしてしまった」などである。このように根本的原因を究明し解決しなければ、問題は再発するのである。筆者はコンサルテーションを実施する中で、設計ミスがあった場合の是正処置として、しばしば設計変更（図面変更）を実施している企業を見かける。しかしながら、設計変更（図面変更）は修正である。決して是正処置にはならない。その理由は、設計変更（図面変更）だけでは他の個所で同様な問題が再発するからである。是正処置としては、「なぜそのような設計をしてしまったか」といった根本的原因を調査し、再発を防止する必要があるのである。 教育訓練は是正処置ではないやはりしばしば遭遇する間違ったCAPAでは、根本的原因が「教育不足」で是正処置が「再教育の徹底」というものがある。しかしである。教育訓練を実施した場合、当該受講者は2度と間違いを犯さないかも知れない。しかしながら、組織が変更になり、要員が変わればまた同じ間違いを犯す可能性があるのである。すなわち教育訓練では再発防止は不十分であり、「教育訓練を徹底する」といった是正処置などはあり得ないのである。このような場合は必ずQMSといった仕組み（システム）を修正して、要員が変わっても間違いを犯さないようにすることが肝要である。 ]]>

2013年8月30日に「医薬品及び医薬部外品の製造管理及び品質管理の基準に関する省令の取扱いについて」（薬食監麻発0830第1号　厚生労働省医薬食品局監視指導・麻薬対策課長）が通知された。これにより、平成17年3月30日付け薬食監麻発第0330001号「薬事法及び採血及び供血あつせん業取締法の一部を改正する法律の施行に伴う医薬品、医療機器等の製造管理及び品質管理（GMP／QMS）に係る省令及び告示の制定及び改廃について」（GMP施行通知）が改正された。その中でバリデーション基準が全面改定された。バリデーション基準では「回顧的バリデーション」が削除された。FDAの最新のプロセスバリデーションのプラクティスや、EU GMPではすでに回顧的バリデーションというものは存在しなかった。2015年10月1日に改定されたPIC/S GMP ANNEX 15「適格性評価とバリデーション」においてもやはり回顧的バリデーションが削除された。 バリデーションは、あくまでも予測的に実施することが原則であり、回顧的バリデーションはもはや許されない。 では、そもそもなぜ回顧的バリデーションという手法が存在したのだろうか。それは、食品や化学品などの異業種で設置された構造設備を医薬品製造に転用させた際に実施するという意味合いだったのである。つまり異業種では構造設備を導入する際にバリデーションを実施していないため、医薬品を製造する際に改めて回顧的に実施することになった訳である。 もはや異業種から転用するケースはあり得ないという判断である。 なお、上記のバリデーション基準では、CSVについては言及されていない。H/Wは経年劣化するため、定期的に再バリデーション（再適格性評価）が必要である。しかしながらS/Wは経年劣化することもないし、故障することもない。したがって、S/Wには再バリデーションという概念はないのである。ただし、一般にS/WはH/Wに比べて頻繁に変更が発生する。そのため、変更時のバリデーションが重要となる。 ]]>